2021年7月8-10日，由中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）、CSCO抗白血病聯(lián)盟和CSCO抗淋巴瘤聯(lián)盟共同主辦，哈爾濱血液病腫瘤研究所和北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院聯(lián)合承辦的第六屆抗白血病·淋巴瘤國際高峰論壇暨CSCO抗白血病聯(lián)盟&抗淋巴瘤聯(lián)盟巡講在哈爾濱隆重啟幕。

在會上，高博醫(yī)學(xué)（血液病）上海研究中心上海閘新醫(yī)院王椿教授分享了主題為《異基因造血干細(xì)胞移植治療骨髓纖維化》的精彩學(xué)術(shù)報告。

目前異基因造血干細(xì)胞移植是骨髓纖維化唯一具有治愈潛力的手段

移植是否能夠治療骨髓纖維化？答案是肯定的，目前異基因造血干細(xì)胞移植是骨髓纖維化唯一具有治愈潛力的治療手段。過去的一些研究發(fā)現(xiàn)，骨髓纖維化存在JAK/STAT信號通路改變，因此人們將治療的希望寄托于靶向JAK/STAT信號通路的藥物蘆可替尼，然而蘆可替尼的臨床治療表現(xiàn)僅能改善臨床癥狀和體征。

實際上，骨髓纖維化的核心是骨髓多能干細(xì)胞基因突變引起的克隆性擴(kuò)增，惡性的骨髓增生引起促纖維化因子、血液生成因子以及炎癥細(xì)胞因子的大量釋放，最終導(dǎo)致克隆性骨髓纖維化的發(fā)生，并引起如造血抑制、脾臟腫大、全身乏力等一系列癥狀。在骨髓惡性增生及多種細(xì)胞因子釋放過程中，都有JAK/STAT信號通路的參與，而蘆可替尼僅作用于被激活的免疫細(xì)胞的信號通路的調(diào)節(jié)，因此對骨髓纖維化的治療作用有限。

原發(fā)性骨髓纖維化診斷與治療中國專家共識參考了英國骨髓纖維化研究和診治指南（2014），僅推薦蘆可替尼用于癥狀性脾臟腫大、影響生活質(zhì)量的骨髓纖維化相關(guān)癥狀、骨髓纖維化導(dǎo)致的肝臟腫大和門脈高壓等骨髓纖維化相關(guān)癥狀的治療。

移植為什么能治療骨髓纖維化？

異基因造血干細(xì)胞移植能夠通過預(yù)處理放化療清除一部分腫瘤干細(xì)胞，降低腫瘤負(fù)荷，為移植創(chuàng)造條件，然后通過移植物的抗腫瘤作用徹底清除突變的腫瘤干細(xì)胞。異基因造血干細(xì)胞移植能夠徹底清除突變的骨髓多能干細(xì)胞，因而能夠使繼發(fā)性反應(yīng)消退、多種細(xì)胞因子釋放停止，從而達(dá)到治愈骨髓纖維化、改善臨床癥狀的目的。

目前有大量研究報道了移植后骨髓纖維化程度迅速改善，并且急性GVHD的發(fā)生可以降低原發(fā)疾病的復(fù)發(fā)率，而如果出現(xiàn)復(fù)發(fā)，通過淋巴細(xì)胞輸注誘導(dǎo)移植物抗腫瘤作用，從而逆轉(zhuǎn)復(fù)發(fā)。

如何選擇移植對象？

IPSS評分常用于初診原發(fā)性骨髓纖維化患者的預(yù)后評估，而在DIPSS評分中增加了血紅蛋白的權(quán)重，在DIPSS-plus評分中增加了血小板、需要紅細(xì)胞輸注、預(yù)后不良染色體核型的動態(tài)評估，因而DIPSS、DIPSS-plus評分可用于疾病的任意階段。

一項國際大型研究結(jié)果顯示，根據(jù)IPSS評分分層，低危、中危-1、中危-2、高危的生存期有所不同，因此建議除低危組外所有原發(fā)性骨髓纖維化患者應(yīng)用新藥治療，高危組、中危-2組以及生存期低于5年的患者存在較強(qiáng)的輸血依賴，且易轉(zhuǎn)化為白血病，應(yīng)盡早采取異基因造血干細(xì)胞移植治療。而對于中危-1組患者，應(yīng)制定個體化治療決策，具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)、外周幼稚細(xì)胞升高、嚴(yán)重血小板減少以及JAK2V617F低負(fù)荷、IDH、ASXL1、SRSF2、EZH2突變的患者，也應(yīng)進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植；另外CALR和ASXL1突變是獨(dú)立于DIPSS評分的危險因素，CALR-/ASXL1+患者中位生存期僅2.3年，CALR-/ASXL1-和CALR+/ASXL1+的中位生存期約為5.8年，CALR+/ASXL1-中位生存期可達(dá)10.4年，因此對于CALR-/ASXL1+患者來說，需要盡早進(jìn)行移植治療。

如何制定移植方案？

異基因造血干細(xì)胞移植可以使一部分患者達(dá)到治愈，但骨髓纖維化高發(fā)群體多為老年患者，清髓預(yù)處理方案毒性較大，預(yù)處理相關(guān)并發(fā)癥如感染、GVHD等同時造成死亡風(fēng)險增加。

目前許多中心開始探索減低劑量的預(yù)處理方案，減少傳統(tǒng)預(yù)處理方案中馬利蘭、CTX、TBI的劑量，同時加用福達(dá)拉濱，以減輕預(yù)處理的毒性，上海閘新醫(yī)院采用的方案還加入了5-10g Ara-C。早前一篇報道顯示，采取Flu+Bu作為預(yù)處理方案治療的3年復(fù)發(fā)率為22%，5年OS、PFS分別為67%和51%，另外一篇報道也顯示了相似的結(jié)果。研究顯示無關(guān)供者、脾腫大、移植前多次紅細(xì)胞輸注等是影響移植結(jié)局的危險因素。

上海閘新醫(yī)院目前采取Flu 30mg/d Ara-C 1-2g/d Bu 3.2g/d TBI 3Gy的預(yù)處理方案，既能夠清除免疫，保證植入的成功率達(dá)95%以上，又能夠取得良好的療效。研究組納入14例患者，高危患者10例，中危-2患者4例，其中3例已轉(zhuǎn)化為白血病，57%的患者ECOG評分≥3分，85%的患者HCT-CI≥2分。研究結(jié)果顯示，5年生存率達(dá)92%。

總結(jié)

總的來說，目前異基因造血干細(xì)胞移植仍然是骨髓纖維化唯一具有治愈潛力的治療手段，但還是有較高的治療相關(guān)死亡率，采取減低毒性的預(yù)處理方案能夠降低移植相關(guān)死亡率、提高生存率，對于預(yù)期中位生存期低于5年的患者來說，評估風(fēng)險后應(yīng)盡早考慮移植治療。