急性髓系白血病（AML）是一種多發(fā)于老年人的疾病，隨著年齡的增長(zhǎng)，其發(fā)病率越來(lái)越高。近年來(lái)，隨著治療方案的優(yōu)化，年輕AML患者的5年總生存（OS）逐漸提高，但60歲以上的患者無(wú)顯著改善。本文有幸邀請(qǐng)到高博醫(yī)學(xué)（血液病）上海研究中心上海閘新醫(yī)院王椿教授就“異基因造血干細(xì)胞移植治療老年AML”進(jìn)行精彩分享，帶來(lái)該疾病新的診治經(jīng)驗(yàn)。

目前，AML已成為一種老年疾病，在美國(guó)其中位診斷年齡為66歲，老年AML患者不良核型的比例高，患者大多合并癥及并發(fā)癥多、狀態(tài)差、對(duì)治療耐受性差，不能耐受清髓性的預(yù)處理方案，因此老年AML患者的治療仍不樂(lè)觀。長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)提高甚緩，且研究顯示，接受強(qiáng)化療方案的AML患者隨著年齡增加早期死亡率也增加。

關(guān)于實(shí)現(xiàn)AML延長(zhǎng)生存期乃至根治治療目標(biāo)的幾點(diǎn)思考

當(dāng)前，60歲以下成人AML患者的完全緩解（CR）率達(dá)到70%~80%，根治率約為40%。而60歲以上成人AML患者的療效仍無(wú)明顯改善，盡管CR率可達(dá)到40%~65%，復(fù)發(fā)率仍在85%以上，根治率僅約為10%。

雖然，造血干細(xì)胞移植能延長(zhǎng)生存期，但只有少數(shù)患者有機(jī)會(huì)接受造血干細(xì)胞移植治療。2009年JAMA雜志發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析，收集了24個(gè)臨床試驗(yàn)的6007例AML患者數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）使細(xì)胞遺傳學(xué)高危（HR 0.69）及中危（HR 0.76）AML患者在無(wú)病生存率（LFS）方面顯著獲益。但根據(jù)中國(guó)造血干細(xì)胞移植登記數(shù)據(jù)顯示，2020年行allo-HSCT的病例共上報(bào)10042例，年齡可分析例數(shù)為10036例，其中60歲以上人群僅占1%，可見(jiàn)采用allo-HSCT方法治療的人群中，老年人群所占比例非常低。

在移植前預(yù)處理方案選擇方面，Blood雜志發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，有合適供者，能行allo-HSCT患者的生存明顯優(yōu)于無(wú)合適供者的患者。老年患者中，予以減低劑量預(yù)處理方案生存優(yōu)于非減低劑量預(yù)處理。隨著年齡增長(zhǎng)，AML患者預(yù)后不佳，但年齡不是預(yù)后的決定性因素。2011年JAMA雜志上一項(xiàng)研究考察了非清髓預(yù)處理方案在老年AML患者中應(yīng)用的長(zhǎng)期生存情況，結(jié)果顯示，患者預(yù)后與年齡沒(méi)有關(guān)系。另外一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入的患者年齡大于55歲，采用減低劑量預(yù)處理，親緣全相合allo-HSCT。結(jié)果顯示，患者移植2年后累計(jì)復(fù)發(fā)率僅36%，2年P(guān)FS率為51%，OS率為67%。患者預(yù)后與腫瘤惡性程度相關(guān)，年齡60歲以上與60以下人群沒(méi)有顯著差異。

單倍體移植方面，一項(xiàng)在老年AML中開(kāi)展研究顯示，中位隨訪19個(gè)月，患者2年OS率42%，RI 24%；移植時(shí)達(dá)到CR1/CR2患者的2年OS，PFS，RI明顯優(yōu)于其他患者（61% vs18%，63% vs 19%，14% vs 33%）。6個(gè)月內(nèi)Ⅱ-Ⅳ級(jí)aGVHD發(fā)生率為35%，Ⅲ-Ⅳ級(jí)5%；2年cGVHD發(fā)生率9%，按年齡分層的PFS沒(méi)有顯著差異。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，供者年齡＜40歲伴預(yù)后好/中等核型與患者總體預(yù)后良好相關(guān)；供者年齡＞40歲或預(yù)后差的核型與患者總體預(yù)后較差相關(guān)。

曾領(lǐng)銜的一項(xiàng)老年難治復(fù)發(fā)髓系腫瘤患者allo-HSCT 62例研究初步結(jié)果：

患者發(fā)病時(shí)年齡在60-64歲的占54.8%；55-59歲占37.1%；65-70歲占8.1%。

配型情況：?jiǎn)伪扼w移植為30例，親緣全相合移植19例，非血緣全相合13例。

移植時(shí)疾病狀態(tài)：治療后緩解22例；治療后未緩解37例；MDS-MLD未治療3例。

結(jié)果顯示：6例植入前死亡，均為HCT-CI 3分患者，其余均完全植入。中位隨訪10（0.5-61）個(gè)月，患者2年OS率68.4%±6.2%，DFS率66.8%±6.3%。單倍體移植中位隨訪9（0.5-46）個(gè)月，1年OS率為71.1%±8.7%，DFS率為67.2%±9.1%。全相合移植中位隨訪17（0.5-61）個(gè)月，患者1年OS率為69.1%±8.9%，DFS率為66.3%±8%，2年OS率為54.3%±10.3%，DFS率47.3%±11.4%。另外，在復(fù)發(fā)率方面，與單倍體移植相比，全相合移植的1年復(fù)發(fā)率和2年移植相關(guān)死亡率（TRM）顯著更高。

研究中的AML患者中位隨訪時(shí)間10（0.5-46）個(gè)月，2年OS率為47.7±11.7%；MDS患者中位隨訪時(shí)間9（0.5-38）個(gè)月，2年OS率61.6±10.7%。移植時(shí)原始細(xì)胞＜20%組：2年OS為68±6.9%；移植時(shí)原始細(xì)胞≥20%組：1年OS為36.5±15.3%，p=0.031，兩組有顯著差異。按HCT CI分組，HCT CI 0-1分組：2年OS率72.5±6.3%；HCT CI ≥2分組：1年OS率為12.5±11.7%。

綜上，異基因干細(xì)胞移植在老年AML患者中仍是治療的好選擇。移植相關(guān)毒性與體能狀態(tài)有關(guān)，如HCT-CI。急性GVHD的發(fā)生率并未比年輕患者高，HLA半相合移植在老年患者仍有可行性。老年AML患者發(fā)病率高，是未來(lái)AML治療的重要組成部分。現(xiàn)階段針對(duì)疾病還需要有更好的抗腫瘤效應(yīng)的治療方案，包括預(yù)處理方案改良、移植后免疫抑制劑的調(diào)整。同時(shí)，通過(guò)預(yù)處理方案的改良，降低移植相關(guān)毒性及早期死亡率，提高患者長(zhǎng)期生存是臨床重點(diǎn)探索的方向。

對(duì)于老年AML的治療猶如攀越險(xiǎn)峰，臨床醫(yī)生要有勇于挑戰(zhàn)的精神。高博醫(yī)學(xué)（上海）研究中心上海閘新醫(yī)院自2020年以來(lái)，共對(duì)180例不同病種的患者開(kāi)展了移植治療，并取得了較好的療效，其中60歲以上患者39例。相信隨著診療經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，未來(lái)將為更多患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存的希望。